Наследственные болезни: не пострадает ли малыш?
Довольно часто можно услышать про то или иное заболевание, что оно передается по наследству. А современные методы диагностики могут определить риск их развития у плода. О каких заболеваниях речь, всем ли будущим мамам стоит проходить тесты на наследственные заболевания при беременности и насколько достоверны результаты таких анализов?
Врач-генетик, кандидат медицинских наук, доцент кафедры медицинской генетики Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, г. Москва
Мария Литвинова
Наследственными болезнями называют заболевания, обусловленные нарушением генетического аппарата. Чаще всего такие заболевания начинают проявлять себя в детстве. Но признаки хромосомных патологий формируются еще до рождения ребенка. В то же время о наследственном характере болезни можно судить по наличию подобных заболеваний у других родственников в семье, например, при прослеживании передачи болезни из поколения в поколение. На сегодняшний день известно более 13 000 наследственных болезней. Они делятся на три группы:
*моногенные;
*хромосомные;
*многофакторные.
Моногенные заболевания связаны с наличием мутации в одном строго определенном гене, хромосомные – с изменением структуры или количества хромосом. В основе многофакторных болезней (иначе – болезней с наследственной предрасположенностью) лежит взаимодействие множества генов с факторами внешней среды. К ним относится большинство широко распространенных заболеваний, таких как тромбоз, атеросклероз, сахарный диабет, остеопороз, бронхиальная астма и многие другие. По понятным причинам данная группа болезней не нуждается в дородовой диагностике. В отношении пренатальной диагностики имеет смысл обсудить первые две группы, так как именно моногенные и хромосомные болезни сопровождаются наиболее серьезными последствиями и, как правило, приводят к ранней инвалидизации человека.
Генетические заболевания: где произошел сбой?
Чтобы понять суть этих заболеваний, необходимо разобраться, что собой представляет наша наследственность. Вся информация о нашей внешности, о строении наших внутренних органов, о многочисленных компонентах биохимических процессов, происходящих в нашем организме, закодирована в молекуле ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). ДНК, в свою очередь, представляет собой двухцепочечную молекулу с чередующимися в ней мельчайшими звеньями – нуклеотидами, их обозначают буквами А (аденин), Г (гуанин), Т (тимин) и Ц (цитозин). Последовательность перечисленных нуклеотидов в различном их сочетании формирует ген, т.е. участок молекулы ДНК, отвечающий за выработку определенного белка.
Моногенные заболевания. Моногенные заболевания связаны с патологическим изменением в последовательности нуклеотидов гена. Это могут быть потери участка гена либо, наоборот, его удвоения, возможна замена одного нуклеотида на другой – все это на молекулярном уровне ведет к нарушению работы белка-продукта данного гена, что и обусловливает появление заболевания.
Примеров таких болезней – великое множество. Из наиболее частых можно назвать муковисцидоз (ген CFTR; тяжелое заболевание, сопровождающееся частыми воспалительными заболеваниями легких, поражением поджелудочной железы и пр.), фенилкетонурию (ген PAH; патология, приводящая к токсическому поражению центральной нервной системы и умственной отсталости), нейросенсорную тугоухость (ген GJB2; глухота, связанная с повреждением слухового нерва), адреногенитальный синдром (ген CYP21OHB; нарушение работы надпочечников) и др.
Если в семье были случаи рождения детей с какими-либо моногенными заболеваниями, то супругам, ожидающим ребенка, необходимо пройти медико-генетическую консультацию. Если в процессе генетического обследования обратившейся семьи выявляется высокий риск рождения ребенка с подобным тяжелым заболеванием, это является прямым медицинским показанием для осуществления инвазивной дородовой диагностики (забор тканей плода или околоплодных вод).
Хромосомные заболевания. Хромосомная патология отличается от моногенной уровнем повреждения генетического материала. Вышеупомянутая молекула ДНК упаковывается с помощью особых белков в ядре клетки в виде небольших телец, называемых хромосомами. В определенный момент деления клетки хромосомы хорошо видны под микроскопом, что активно используется в процессе проведения цитогенетического анализа, т.е. исследования хромосомного набора (иначе его называют кариотипированием). Итак, хромосомные болезни, как следует из их названия, связаны с качественным или количественным изменением хромосом.
В норме хромосомный набор человека представлен 46 хромосомами, которые составляют собой 23 пары, а именно 22 пары – аутосомы и одна пара – половые хромосомы (две Х-хромосомы в случае женского пола или одна Х- и одна Y-хромосома в случае мужского). Формула нормального хромосомного набора выглядит следующим образом: 46,ХХ – женский; 46,XY – мужской. Надо понимать, что в свое время одна представительница каждой пары хромосом к нам приходит от матери, а другая – от отца. Так происходит в норме. Однако иногда этот процесс нарушается, что может приводить к рождению ребенка с хромосомной патологией у совершенно здоровых родителей. В таких случаях при формировании яйцеклетки у женщины или сперматозоида у мужчины происходит нерасхождение двух хромосом одной пары относительно друг друга, в результате половая клетка несет лишнюю хромосому и при оплодотворении половой клеткой с нормальным хромосомным составом даст начало закладке эмбриона с хромосомной аномалией. Так, нерасхождение хромосом по 21-й паре приведет к рождению ребенка с синдромом Дауна, а по 18-ой – к синдрому Эдвардса.
При данном механизме речь идет о так называемой мутации de novo (новой мутации) в одной из половых клеток будущих родителей. Частота этого события очень низка, но риск существует для каждого человека. Именно поэтому в нашей стране всем без исключения беременным женщинам проводится биохимический скрининг по определению риска рождения ребенка с хромосомной патологией (приказ Министерства здравоохранения РФ № 457 от 28 декабря 2000 г.).
Следует помнить, что у женщин старше 35 лет вероятность нерасхождения хромосом увеличивается, а следовательно, повышается риск рождения ребенка с хромосомной аномалией. Поэтому в таких случаях также требуется прохождение консультации врача-генетика с обсуждением возможности проведения инвазивной дородовой диагностики плода с использованием цитогенетического метода (кариотипирования).
Предварительная диагностика генетических заболеваний
Биохимический скрининг представляет собой анализ специальных маркеров хромосомной патологии плода. К таким маркерам относят проникающие в кровоток женщины белки, которые на протяжении всего срока беременности вырабатываются плодом и плодными оболочками. Проводится скрининг как в 1-м, так и во 2-м триместре беременности и относится к неинвазивным методам диагностики, т.е. к таким методам, которые не требуют внедрения в полость матки и взятия образца плодного материала. Показано, что определенное изменение уровня упомянутых маркеров сопровождается повышенным риском рождения ребенка с хромосомной патологией.
УЗИ. Кроме определения биохимических маркеров в крови беременной женщины состояние плода можно оценить с использованием ультразвукового метода (УЗИ). В нашей стране законодательно закреплено трехкратное проведение скринингового ультразвукового исследования плода: 10–14 недель, 20–24 недели, 32–34 недели.
Cуществуют и специфические УЗИ-маркеры хромосомной патологии у плода. В 1-м триместре беременности к таким маркерам относят увеличение толщины воротникового пространства (ТВП) и отсутствие носовой кости.
ТВП, или, как ее еще часто называют, шейная складка, представляет собой небольшое пространство в области задней поверхности шеи плода. В норме толщина шейной складки не превышает 2,5 мм. Показано, что увеличение ТВП является важным признаком наличия хромосомной патологии у плода.
Известно, что внешность детей с синдромом Дауна, кроме всех прочих признаков, характеризуется наличием широкой запавшей переносицы. Последнее связывают с гипоплазией (недоразвитием) носовых костей. В 1-м триместре беременности носовые кости еще очень малы, поэтому проводят качественную оценку на предмет их наличия или отсутствия. Отсутствие визуализации носовой кости также считается важным маркером хромосомной патологии у плода.
Оптимальное время оценки перечисленных УЗИ-маркеров первого триместра – 11–12 недель беременности.
Во 2-м триместре, когда уже позади основной процесс формирования различных систем органов, УЗИ-диагностика способна выявить гораздо большее количество маркеров хромосомной аномалии у плода.
Биохимический скрининг 1-го триместра. Оптимальным сроком для проведения скрининга 1-го триместра считается 11–12 недель беременности. Для оценки индивидуального риска рождения ребенка с синдромом Дауна проводится УЗИ плода с обязательным исследованием маркеров хромосомной патологии (визуализация носовой кости и измерение ТВП). После проведения УЗИ желательно в ближайшие дни сдать кровь для анализа на биохимические маркеры. На этом сроке беременности к ним относят PAPP-A белок (в переводе с английского – белок, ассоциированный с беременностью, А) и свободную субъединицу хорионического гонадотропина человека (?бета-ХГЧ). Поскольку исследуется два показателя, биохимический скрининг 1-го триместра также называют «двойным тестом».
УЗИ и сдача крови на биохимический скрининг проводится во всех женских консультациях, также возможно прохождение подобного исследования и в разнообразных коммерческих клиниках и лабораториях.
Риск в заключении выглядит как соотношение цифр. Например, риск 1:2369 обозначает, что 1 женщина из 2369 при таких показателях, какие были выявлены у данной обследуемой, рискует родить ребенка с синдромом Дауна. Для увеличения риска хромосомной патологии у плода характерно уменьшение цифры в знаменателе этой дроби. Риск 1:250 считается пороговым, т.е. риск, превышающий это значение, например, 1:50 или 1:150 говорит о том, что женщина попадает в группу риска по рождению ребенка с хромосомной патологией. В таком случае женщине предлагается консультация врача-генетика и прохождение дородовой (пренатальной) диагностики с забором материала от плода и определением его хромосомного набора (кариотипа).
Биохимический скрининг 2-го триместра проводится на сроке от 16 до 20 недель беременности (оптимально – на 18-й неделе). В этом случае в качестве маркеров крови анализируются альфафетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и свободный неконъюгированный эстриол (НЭ или Е3). Так как в этот анализ включены три показателя, биохимический скрининг 2-го триместра получил название «тройного теста». Известно, что для беременных, носящих ребенка с синдромом Дауна, характерно снижение уровня АФП и Е3 (ниже 0,5 МоМ) на фоне повышения уровня ХГЧ (выше 2 МоМ).
При беременности плодом с синдромом Эдвардса (лишняя 18-я хромосома) наблюдается снижение всех трех показателей (ниже 0,5 МоМ).
Следует упомянуть, что, кроме определения риска наиболее частых хромосомных патологий, биохимический скрининг 2-го триместра также нацелен на выявление женщин группы риска по рождению ребенка с дефектами заращения нервной трубки. К ним относят такие серьезные пороки, как отсутствие головного мозга (анэнцефалия) и незаращение спинномозгового канала. При наличии одного из перечисленных пороков у плода уровень АФП резко увеличивается (выше 6 МоМ).
Расчет риска рождения ребенка с хромосомной патологией и пороками нервной трубки осуществляется с использованием компьютерных программ. Риск так же, как и в случае скрининга 1-го триместра, выражается в цифрах.
Как ставится окончательный диагноз?
Только с помощью инвазивной диагностики можно окончательно поставить диагноз и выявить определенный генетический дефект у плода. Способы забора материала от плода напрямую зависят от срока беременности.
Хорионбиопсия. Если высокий риск выявлен в ходе скрининга 1-го триместра, то женщине назначается процедура хорионбиопсии (забор ворсин хориона, который представляет собой оболочки плода, в последующем превращающиеся в плаценту). Процедура проводится на сроке 11–13 недель беременности и сопровождается генетическим исследованием полученного материала. Плод и хорион в свое время развиваются из одной клетки и, следовательно, абсолютно идентичны с генетической точки зрения. Поэтому полученные ворсины хориона могут быть использованы для диагностики наличия как хромосомных, так и генных заболеваний у плода. Как и любая процедура забора плодного материала, хорионбиопсия проводится под обязательным ультразвуковым контролем. При этом забор ворсин хориона никак не мешает дальнейшему развитию ребенка.
Если к решению о проведении инвазивной дородовой диагностики подошли в процессе 2-го триместра, то проводят либо процедуру амниоцентеза (забор амниотической жидкости на сроке 16–19 недель), либо кордоцентез (взятие крови из сосуда пуповины на сроке 21–22 недели).
Амниоцентез. При амниоцентезе материалом для исследования являются клетки, содержащиеся в омывающей плод жидкости. Данная процедура из всех прочих методов инвазивной диагностики считается наименее травматичной для плода. Однако в силу методических особенностей результатов кариотипирования (определения хромосомного набора) плода в этом случае придется ждать дольше, чем обычно.
Кордоцентез. Как было упомянуто, кордоцентез – это самый поздний вариант проведения инвазивной пренатальной диагностики. В то же время исследуемый материал – кровь пуповины, позволяет в самые сжатые сроки получить как результаты ДНК-диагностики, так и результаты анализа хромосомного набора плода. Полученный таким способом материал априори не может быть контаминирован (засорен) материнским материалом, что является безусловным плюсом процедуры. Однако есть и существенный минус – очень поздний срок диагностики.
Процент осложнений после проведения всех перечисленных типов инвазивных процедур составляет около 1–2 %, что, как правило, намного меньше, чем риск рождения ребенка с патологией.
Безусловно, прежде чем проводить подобные вмешательства необходимо убедиться, что у женщины нет угрозы прерывания беременности в виде повышенного тонуса матки или, например, кровянистых выделений. В случае присутствия подобных признаков, проводят корректировку состояния, а процедуру откладывают.
Что считать нормой?
В ходе проведения биохимического скрининга для расчета риска используют не абсолютные значения показателей (ед/л), а значения, выраженные в единицах МоМ. Эта единица отражает отклонение показателя, полученного для обследуемой женщины, от среднего значения этого показателя, характерного для данного срока беременности. Оптимальное значение показателя, выраженного в МоМ, равно 1. Нормальными колебаниями считается от 0,5 до 2 МоМ.
Известно, что для беременных, носящих ребенка с синдромом Дауна, характерно снижение уровня PAPP-A белка (ниже 0,5 МоМ) на фоне повышения показателя бета-ХГЧ (выше 2 МоМ). Именно это свойство используется для расчета риска рождения ребенка с данным заболеванием.
Не повод для отчаяния
*Следует иметь в виду, что биохимический скрининг ни в коем случае не позволяет поставить окончательный диагноз. Его результаты могут быть расценены лишь как показание для дальнейшего, более детального, обследования плода. Кроме того, не стоит забывать о неизбежном наличии ложноположительных результатов данного исследования. Известно, что, кроме состояния самого плода, на уровни биохимических маркеров хромосомной патологии влияет масса разнообразных факторов, такие как наличие фетоплацентарной недостаточности (нарушение кровотока в сосудах плаценты) или ретрохориальных гематом (кровоизлияния под хорион), низкое расположение плаценты, прием женщиной гормональных препаратов – особенно на фоне ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение), – наличие некоторых хронических заболеваний у беременной и многое другое. Все эти факторы могут привести к изменению показателей PAPP-A, ХГЧ, АФП и Е3 и, несмотря на отсутствие хромосомной патологии у плода, привести к тому, что обследуемая женщина будет отнесена к группе высокого риска.
*Поэтому при обнаружении высокого риска рождения ребенка с хромосомной патологией рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-генетику, который сможет адекватно оценить ситуацию и поможет принять правильное решение в отношении необходимости проведения инвазивной дородовой диагностики.
Непростое решение
К сожалению, в настоящее время не существует методов эффективного лечения хромосомной патологии. Большая часть таких заболеваний сопровождается наличием множественных пороков развития, тяжелейшей умственной отсталости и ранней инвалидизацией ребенка. Поэтому, идя на инвазивную дородовую диагностику, супружеская пара должна отдавать себе отчет в том, что в случае выявления у плода грубой наследственной патологии, им будет предложено прервать такую беременность.
В некоторых случаях супруги идут на инвазивную диагностику, зная заранее, что в силу своих моральных и религиозных убеждений, даже если плод окажется больным, они будут продолжать такую беременность. В подобной ситуации результат исследования важен для психологической подготовки родителей к рождению ребенка с врожденной аномалией.
